Nghiên cứu bào chế pellet Ibuprofen tác dụng kéo dài

a có tiêu chuẩn về chế phẩm này. Ibuprofen là thuốc kháng viêm, giảm đau, hạ sốt, thời gian bán huỷ ngắn (t1/2 = 2 giờ), có nhiều tác dụng phụ, bào chế theo dạng thuốc kéo dài là một hướng mới đang được tập trung nghiên cứu. Trên thế giới và ở Việt Nam hiện nay cũng đã có rất nhiều các nghiên cứu khác nhau về bào chế các chế phẩm Ibuprofen tác dụng kéo dài. Theo đó, trong phạm vi của khoá luận này chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet Ibuprofen tác dụng kéo dài” với mục tiêu chính sau: Bào chế pellet ibuprofen bằng phương pháp đùn tạo cầu. Thiết kế và tối ưu hóa công thức pellet ibuprofen TDKD kiểm soát giải phóng dược chất bằng hệ màng bao khuếch tán. Phần I : Tổng Quan 1.1. Tổng quan về thuốc tác dụng kèo dài 1.1.1. Khái niệm Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời gian dể duy trì nồng độ dựơc chất trong máu ở phạm vi điều trị trong khoảng thời gian đã định nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng phụ của thuốcvà giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh.[10] 1.1.2. Phân loại[2], [10]. Trong các tài liệu chuyên môn hiện nay có rất nhiều thuật ngữ dùng để chỉ thuốc tác dụng kéo dài, trong đó cách phân biệt cũng chưa hoàn toàn thống nhất và rõ ràng. Theo các tài liệu thuốc TDKD có thể được chia theo cách phân loại sau: Thuốc giải phóng kéo dài (sustained-release, extended-release). Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled-release). Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed-release). Thuốc giải phóng nhắc lại (repeated-release). Thuốc giải phóng tại đích (targeted-release). Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc TDKD được biểu diễn ở hình 1.1. Hình 1.1. Đồ thị nồng độ dược chất trong máu theo thời gian. 1: Dạng quy ước. 3: Dạng giải phóng nhắc lại. 2: Dạng giải phóng kéo dài. 4: Dạng giải phóng có kiểm soát. MEC (Minimum Effective Concentration) là nồng độ tối thiểu có tác dụng điều trị. MTC (Maximum Toxic Concentration) là nồng độ tối thiểu gây độc. 1.1.3. Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài[2], [10]. Thuốc TDKD nhằm cải thiện và nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc có những ưu điểm sau: *Ưu điểm: -Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc. -Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, bảo đảm được sự tuân thủ của người bệnh theo chế độ liều đã được chỉ định. -Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn và triệt để hơn. -Giảm được tổng liều dùng trong cả đợt điều trị, do đó : giảm tối thiểu sự tích lũy thuốc khi điều trị các bệnh mãn tính, các phản ứng bất lợi và giảm chi phí cho người bệnh. *Nhược điểm : -Khi có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì thuốc không được thải trừ ngay ra khỏi cơ thể được. -Thuốc TDKD là những dạng thuốc yêu cầu kỹ thuật bào chế cao. Nếu có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu. Chỉ có một số ít dược chất chế được dưới dạng TDKD. 1.1.4. Một số hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống Dựa vào cơ chế giải phóng dược chất, có thể chia ra thành [2], [10]: -Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán: Hệ màng bao khuếch tán. Hệ cốt trơ khuếch tán. -Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hòa tan: Hệ màng bao hoà tan. Hệ cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn. -Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế phối hợp hòa tan và khuếch tán. -Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion. -Hệ giải phóng theo cơ chế áp suất thẩm thấu. 1.2. Pellet 1.2.1. Đại cương về pellet [7] Pellet được xem là các “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu và gần như hình cầu, thường có đường kính từ 0,25 mm đến 1,50 mm, được hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau. 1.2.2. Ưu nhược điểm [7] *Ưu điểm: -Hạn chế tác dụng kích ứng tại chỗ của DC, do pellet dễ dàng được phân tán đều trong dạ dày, DC không tập trung tại một vị trí. -Dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non là nơi quá trình hấp thu xảy ra nhanh, chủ yếu và triệt để. +Tránh được hiện tượng dồn liều,viên không rã như viên nén bao tan ở ruột. + Các dược chất có tương kỵ với nhau vẫn có thể kết hợp trong cùng một viên nén hay nang thuốc. + Là nhân lý tưởng để áp dụng bao màng do có dạng hình cầu, tỉ lệ diện tích bề mặt/ thể tích thấp. + Có khả năng trơn chảy tự do dễ dàng đạt độ đồng nhất và lặp lại về hàm lượng dược chất khi đem đi đóng nang và dập viên. - Có thể bào chế pellet kéo dài từ pellet theo 2 hướng: + Phối hợp DC với các tá dược có khả năng kiểm soát quá trình giải phóng để chế tạo cốt ăn mòn hoặc cốt không ăn mòn. + Điều khiển quá trình giải phóng DC từ pellet bằng hệ màng bao. - Từ các pellet kéo dài đem đóng nang hoặc dập viên sẽ cho ra các chế phẩm kéo dài với các ưu điểm: +Tránh được sự bùng liều (hiện tượng toàn bộ lượng dược chất có trong viên được giải phóng ồ ạt do cấu trúc kéo dài của viên không trọn vẹn) có thể gặp ở những dạng thuốc kéo dài chỉ gồm môt đơn vị duy nhất. +Tạo ra các biệt dược có khả năng giải phóng thuốc theo chương trình khi phối hợp các pellet có tốc độ giải phóng DC khác nhau. *Nhược điểm: -Quy trình kéo dài, chi phí thường cao. -Cần phải có những thiết bị chuyên dụng. -Pellet chỉ là chế phẩm trung gian nên bắt buộc phải được đóng vào nang cứng hoặc dập thành viên nén trước khi đến tay người tiêu dùng. -Dễ dàng xảy ra sự dao động lớn về hàm lượng DC trong viên nhất là đối với những công thức có tỉ lệ DC cao so với tổng khối lượng pellet. 1.2.3. Các tá dược dùng trong kỹ thuật bào chế pellet[2], [7] Việc lựa chọn các tá dược cho công thức của pellet phải đáp ứng hai yêu cầu : -Tạo thuận lợi cho quá trình sản xuất pellet. -Đáp ứng yêu cầu thiết kế của nhà sản xuất. Các nhóm tá dược thường được dùng trong một công thức của pellet là các tá dược: dính, độn, rã, trơn, chảy, chất diện hoạt, chất chống dính, chất điểu chỉnh pH, chất làm tăng khả năng tạo cầu và chất điều khiển tốc độ giải phóng DC. Tá dược độn Làm tăng khối lượng của pellet khi khối lượng của DC nhỏ và giúp cho quá trình tạo pellet được thuận lợi hơn. VD: Calci sulfat, lactose, manitol, cellulose vi tinh thể, tinh bột, sacarose… Tá dược dính Giúp các tiểu phân DC và tá dược liên kết với nhau tạo thành pellet có độ bền cơ học thích hợp. VD:Gelatin, hydroypropyl, HPMC, methylcellulose, polyvinylpyrolidon, saccarose. Tá dược trơn và tá dược chống dính Làm giảm liên kết giữa các tiểu phân với nhau và với các thiết bị. gồm Calci stearat, Magnesi stearat, bột talc, polyethylenglycol. Tá dược rã: Các alginat, tinh bột biến tính. Tá dược tạo cầu: Cellulose vi tinh thể, natri carboxymetyl cellulose… Chất điều chỉnh pH: các muối citrat, phosphat. Chất diện hoạt: Tween, Natri sulphat. Chất điều khiển giải phóng dược chất: EC, sáp carnauba, Eudragit L và S Chất điều hòa sự chảy: Magnesi stearat, talc… 1.2.4. Kỹ thuật bào chế pellet[7] Có rất nhiều phương pháp khác nhau để sản xuất pellet. Có các phương pháp chính sau: * Phương pháp đùn tạo cầu. * Phương pháp bồi dần. * Phương pháp sử dụng thiết bị tầng sôi cải tiến. * Phương pháp phun sấy và phương pháp phun đông tụ. *Các phương pháp tạo hạt khác như tạo hạt compact, phương pháp ly tâm. 1.2.5. Kiểm tra chất lượng của pellet[7] -Sự phân bố của kích thước hạt: +Sử dụng bộ phân tích kích thước hạt. Bộ rây là dụng cụ đơn giản nhất, là cách làm nhanh chóng và rẻ tiền. Mẫu pellet cần kiểm tra đi qua một loạt các rây có kích thước mắt rây nhỏ dần. Cân lượng pellet được giữ lại trên mỗi cỡ rây. Từ đó vẽ được đồ thị phân bố kích thước pellet. + Sử dụng kính hiển vi quang học. + Sử dụng kính hiển vi điện tử quét. + Phương pháp phân tích hình ảnh. - Diện tích bề mặt của pellet: Để đánh giá thông số này người ta dựa vào diện tích bề mặt riêng. Diện tích bề mặt riêng là diện tích bề mặt tính cho đơn vị thể tích hay khối lượng pellet. - Độ xốp: Dùng xốp kế thuỷ ngân hoặc kính hiển vi điện tử quét. - Tỷ trọng của pellet: Xác định bằng lọ picnomet hoặc dùng phương pháp thay thế dung môi. - Độ bền cơ học: + Độ cứng: Dùng máy thử độ cứng. + Độ mài mòn: Dùng máy xác định độ mài mòn. - Xác định khả năng giải phóng DC in vitro: Sử dụng thiết bị hoà tan ghi trong USP 24 hoặc các thiết bị đã được thay đổi ít nhiều cho phù hợp với dạng pellet. - Các thử nghiệm khác: Xác định hàm lượng DC, mức độ đồng nhất về hàm lượng DC trong từng mẻ pellet và các dạng thuốc tiếp sau đó (nang thuốc, viên nén), tiến hành theo các chuyên luận cụ thể ghi trong Dược điển đối với từng chế phẩm cụ thể. 1.2.6. ứng dụng[7]: -Trong công nghệ dược phẩm, pellet được xem như là dạng bào chế trung gian. Trên thực tế, có thể kết hợp các pellet có đặc tính khác nhau của cùng một DC, hoặc nhiều DC khác nhau trong cùng một đơn vị bào chế như viên nén, viên nang. Từ đó tạo ra hệ phân phối thuốc (Drug deliver system). Các hệ phân phối này có nhiều ưu điểm hơn hẳn về mặt điều trị so với viên nén và nang thuốc thông thường. - Pellet có thể được đem bao tan ở ruột để bảo vệ DC bị phân huỷ trong môi trường acid của dịch vị, hoặc chính bản thân DC là chất gây kích ứng với niêm mạc dạ dày. - Pellet có thể được đem bào chế thuốc TDKD giải phóng DC trong đường tiêu hoá từ từ, trong khoảng thời gian mong muốn tại vị trí hấp thu tối ưu. 1.3. Ibuprofen. 1.3.1. Công thức cấu tạo [4], [11], [20]: Công thức phân tử: C13H1802 Phân tử lượng: 206,29 Công thức cấu tạo: Tên khoa học: a-metyl-4-(2-metylpropyl)benzen-acid acetic (p-isopropyl hydratropic acid). 1.3.2. Tính chất lý hoá: -Ibuprofen là chất kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, thực tế không tan trong nước, tan trong 1,5 phần cồn, trong một phần cloroform, trong 2 phần ete và trong 1,5 phần aceton. Ibuprofen tan được trong dung dịch kiềm loãng của hydroxyd và carbonat. Nhiêt độ nóng chảy 75-77ºC. -Ibuprofen là một acid hữu cơ yếu. 1.3.3. Tác dụng dược lý và chỉ định[3]. -Ibuprofen là dược chất có tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt do nó ức chế tổng hợp prostaglandin. -Ibuprofen được sử dụng làm dịu cơn đau do đau nửa đầu, đau sau phẫu thuật, đau thấp khớp. -Ibuprofen được sử dụng để điều trị viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp, viêm cơ. 1.3.4. Liều dùng[3]. Điều trị viêm: -Liều tấn công: 2400 mg/ngày, chia 3-4 lần, có thể tăng lên nhưng không quá 3200 mg/ngày. -Liều duy trì: 1200-1600 mg/ngày. Trẻ em: 20 mg/kg/24h chia 4 lần. Trường hợp đau vừa và nhẹ: 200 mg-300 mg mỗi lần, mỗi lần cách nhau 6 giờ. 1.3.5. Tác dụng phụ và chống chỉ định[3] *Tác dụng phụ: +Tỷ lệ <1% gây loét dạ dày, tá tràng, chảy máu đường tiêu hoá, phát ban ngoài da, phiền muộn mất ngủ, giảm khả năng nhìn, tăng thời gian đông máu và làm tăng huyết áp. +Tỷ lệ lớn hơn 1% gây buồn nôn, ợ nóng, ỉa chảy, đau bụng, khó tiêu, táo bón, đau do chuột rút, chóng mặt, đau đầu, phát ban, nổi mụn ở da… *Chống chỉ định: +Mẫn cảm với thuốc. +Suy tế bào gan nặng, suy thận nặng. +Phụ nữ có thai và cho con bú. +Trẻ em dưới 12 tuổi. 1.3.6. Dược động học[3] *Hấp thu: ibuprofen được hấp thu nhanh sau khi uống, nồng độ đỉnh đạt được sau khi uống 1-2 giờ. *Phân bố: ibuprofen vào vòng tuần hoàn và liên kết với protein huyết tương cao (99%). Thể tích phân bố: Vd=0,15 l/kg. *Chuyển hoá: ibuprofen được chuyển hoá nhanh chóng qua gan thành dạng hydroxy và carboxyl *Thải trừ: ibuprofen thải trừ qua thận theo nước tiểu, sau khi uống 24 giờ thải trừ gần như hoàn toàn. Khoảng 1% thải trừ ở dạng không biến đổi và khoảng 14% thải trừ ở dạng liên hợp. Thời gian bán thải tẵ=2h. 1.4. Kết quả các nghiên cứu về dạng thuốc ibuprofen TDKD Thấp khớp là một bệnh mãn tính, quá trình điều trị thường phải kéo dài, nồng độ dược chất phải được duy trì hằng định trong máu, đảm bảo yêu cầu điều trị, giảm nguy cơ tích lũy. Ibuprofen là chất có thời gian bán thải ngắn, nhiều tác dụng không mong muốn. Việc bào chế dạng thuốc TDKD của ibuprofen là rất cần thiết. Đã có rất nhiều công trình nghiên cứu về dạng thuốc TDKD của ibuprofen. Sau đây là một số nghiên cứu trong thời gian gần đây. Cốt thân nước Gul Majid Khan và cộng sự nghiên cứu công thức và đánh giá giải phóng viên nén dạng cốt của Ibuprofen kết hợp với tá dược tạo cốt là Carbopolđ 974P-NF. Các công thức được bào chế bằng phương pháp dập thẳng. Thành phần của các công thức cho 300 viên nén gồm: 200g ibuprofen với Carbopolđ 974 ở tỷ lệ khác nhau 74g, 54g, 34g. Phần còn lại gồm các tá dược Lactose/ cellulose vi tinh thể/ starch, Magnesium,Talc vừa đủ 300g. Tỷ lệ pellet: polymer đem bao theo khối lượng lần lượt là 10:0, 10:1, 10:2, 10:3. Phép thử hoà tan tiến hành trong môi trường đệm phosphat 7,2. Kết quả cho thấy Carbopolđ 974 kéo dài giải phóng DC trên tất cả các công thức. Tăng lượng tá dược này làm giảm quá trình giải phóng DC. Tất cả các tá dược tham gia vào công thức đều làm tăng tỉ lệ giải phóng DC, trong đó lactose ảnh hưởng yếu hơn so với hai tá dược còn lại.[12]. *Gul Majid Khan và cộng sự nghiên cứu tạo cốt thân nước với tá dược là carbomer. Carbopolđ 934P và 971P là nguyên liệu tạo cốt. Ibuprofen và tá dược tạo cốt được nghiền trộn Cuối cùng thêm magnesium stearate. Dập viên với lực gây vỡ viên từ 7-9 kg, đường kính 12 mm. Kết quả nghiên cứu hoà tan cho thấy công thức của viên được dập thẳng này có quá trình giải phóng kéo dài. Khả năng kiểm soát phụ thuộc lượng tá dược được dùng. Cơ chế kiểm soát giải phóng DC gồm 2 cơ chế: khuếch tán và trương nở. Việc dùng kết hợp hai tá dược để tạo cốt cho quá trình giải phóng DC tuyến tính hơn ngay khi lượng tá dược dùng ở mức thấp. Sự ảnh hưởng của các tá dược tới quá trình giải phóng tưong tự như nghiên cứu trước của ông[12]. *M. Marvola và cộng sự (1998) nghiên cứu sử dụng màng bao tan ở ruột như là tá dược dính để tạo cốt và đồng thời là nguyên liệu màng bao kiểm soát giải phóng. Dung dịch 20% của mathacrylate (Eudragit L và Eudragit S) và HPMC acetate succinate (Aqoat AS-MF và Aqoat AS-HF) trong ethanol được chuẩn bị sẵn. Ibuprofen được trộn với chất pha loãng rồi được nhào ẩm bởi các dung dịch Ethanol trong thiết bị nhào trộn siêu tốc với các thông số máy đuợc cố định. Khối ẩm này được ép qua rây có kích thước mắt rây 2 mm để tạo hạt. Lấy hạt phân bố trong khoảng 1,0- 1,7 mm, đem đi bao với tỷ lệ lượng polymer bao tan trong ruột là 2,3 –2,7%. Kết quả nghiên cứu cho thấy: sự kết hợp giữa tá dược dính là Eudragit S và Aqoat AS-HF làm màng bao là sự kết hợp tốt. Sở dĩ như vậy là vì sự kết hợp Aqoat AS-HF là tá dược dính đồng thời làm màng bao cho thấy có xu hướng giải phóng chậm hơn so với các lựa chọn trên[16]. Motonori Kidocoro và cộng sự (2001) nghiên cứu: *Viên nén từ hạt bào chế bằng phương pháp đun chảy (HMG) và đùn cắt đun chảy (HME). Phương pháp tạo hạt đun chảy Sơ đồ: Ibuprofen Đun chảy Rây Tá dược trơn Dập viên Polymer Eudragit Máy tạo hạt Cỡ rây 16 ỉ= 8mm Tá dược 1000-1500 v/p, Mg-stearate 200 mg t= 110°C Phương pháp đùn cắt đun chảy Sơ đồ: Ibuprofen Đùn đun chảy Cắt viên 200 mg Polymer Eudragit Máy đùn Tá dược T= 50, 95ºC Đặc tính của viên tạo ra theo hai phương pháp trên đây được nghiên cứu bằng các phương pháp phân tích nhiệt, thử độ cứng và thử độ hoà tan. Kết quả nghiên cứu cho thấy Ibuprofen làm giảm nhiệt độ chuyển thể của Eudragit RS PO. Ibuprofen là chất có đặc tính xốp nhẹ, có vai trò như là tá dược dính trong các quá trình tạo hạt nói trên. Ibuprofen còn là chất hóa dẻo hữu hiệu đối với Eudragit RS PO trong suốt quá trình gia nhiệt. Quá trình tạo hạt bằng hai phương pháp này cho hiệu quả tốt khi tỷ lệ Eudragit RS PO tăng trong hỗn hợp bột, nhưng tăng tỷ lệ Eudragit RS PO làm chậm quá trình giải phóng ibuprofen. Việc tăng tỷ lệ ibuprofen trong viên bào chế bằng phương pháp đun chảy tạo hạt và dập thẳng đều làm tỷ lệ giải phóng ban đầu của ibuprofen giảm. Sở dĩ có sự giảm tỷ lệ giải phóng ban đầu của ibuprofen trong phương pháp tạo hạt đun chảy là do có quá trình nung chảy rồi kết hợp lại làm thay đổi về mặt cấu trúc của các polymer và làm giảm độ xốp của viên. Nếu viên nén ibuprofen được bào chế bằng phương pháp nung chảy đùn cắt thì sự thay đổi này sẽ là không đáng kể, ngay cả khi bào chế ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ chuyển dạng của polymer. Vì vậy đây là phương pháp lý tưởng để bào chế các viên nén dạng cốt. Đặc tính giải phóng của viên thu được cũng ổn định khi bảo quản viên ở 40º C trong thời gian 30 ngày[17]. Nguyễn Vũ Hiền Lương (luận văn tốt nghiệp Dược sỹ đại học 2003): nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen TDKD hệ cốt dựa trên gôm Xanthan. Nghiên cứu đã 2 yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng DC của viên là lực gây vỡ viên và gôm Xanthan, lựa chọn được công thức bào chế tối ưu cho viên TDKD giải phóng DC theo mô hình động học bậc 0, [8]. Màng bao khuếch tán. Khánh Thị Nhi (Luận văn thạc sỹ Dược học năm 2001 ): nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen TDKD với màng bao là EC. Quá trình tạo pellet và bao màng sử dụng các thiết bị thủ công. Nghiên cứu cho thấy khi tăng lượng EC thì tốc độ giải phóng DC giảm. Tween 80 làm tăng tốc độ giải phóng DC [5]. Thuốc tác dụng tại đích P. Nykanen và cộng sự (2001) nghiên cứu việc sử dụng acid citric trong thành phần của viên bao tan trong ruột. Chuẩn bị tạo hạt bằng phương pháp sát hạt ướt với thành phần ibuprofen chiếm 60%, hỗn hợp 20% của polymer methacrylate Eudragit S trong ethanol chiếm 30% kết hợp với acid citric, calci phosphate. Quá trình bao kéo dài tới khi khối lượng hạt đem bao tăng 20% về khối lượng theo lý thuyết. Hạt này sau khi bao tiếp tục trộn với cellulose vi tinh thể, acid citric với tỷ lệ thích hợp, thêm tá dược trơn Magnesium stearate và talc. Cuối cùng, viên được bao với Aqoat AS- HF. Nghiên cứu cho thấy sự có mặt của acid citric làm kéo dài quá trình giải phóng thuốc. Việc thêm acid citric vào có ảnh hưởng thật rõ khi thêm acid này ở giai đoạn dập viên, ảnh hưởng này sẽ yếu hơn khi thêm acid này ở giai đoạn tạo nhân hạt. Quá trình giải phóng sẽ kéo dài hơn khi acid citric được thêm vào cả giai đoạn dập viên và tạo nhân hạt. Thử nghiệm ở mức in vivo của viên bao tan trong ruột này cho thấy quá trình giải phóng DC của viên có thể hướng tới tại ruột non.[19] Cốt mini C. De Brabander và cộng sự (2003) nghiên cứu đánh giá giải phóng DC từ cốt mini Ibuprofen tác dụng kéo dài được bào chế bằng phương pháp nung chảy đùn cắt. Ibuprofen kết hợp với EC và một tá dược thân nước hoặc HPMC hoặc gôm Xanthan trong công thức. Khi tỷ lệ về khối lượng giữa IBP và EC là 60:40 thì quá trình giải phóng rất chậm (20% trong 24 giờ). HPMC và gôm Xanthan được thêm vào công thức để làm tăng quá trình giải phóng DC. Dạng cốt mini được ghi nhận là sự kết hợp rất uyển chuyển đối với việc kiểm soát giải phóng kéo dài, nhưng quá trình nghiên cứu nhận thấy có sự bùng liều ở dạng thuốc này. Cơ chế giải phóng DC chủ yếu theo cơ chế khuếch tán, trong khi đó cơ chế trương nở đóng vai trò quan trọng đối với việc giải phóng DC hoàn toàn trong 24 giờ.[12] *Nadia Passerini và cộng sự (2001) nghiên cứu tạo hạt gồm ibuprofen là chất tan kém trong nước lactose là tá dược pha loãng và poloxamer 188 là tá dược dính thân nước, dễ nóng chảy bằng phương pháp đun chảy sử dụng thiết bị nhào trộn- cắt ở quy mô phòng thí nghiệm. Nghiên cứu chỉ ra rằng đặc tính của hạt tạo ra theo phương pháp này không hề bị thay đổi, có ổn định ít nhất một năm khi được bảo quản ở 25ºC. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng khả năng giải phóng DC của hệ tốt hơn có thể có liên quan tới sự tạo thành hỗn hợp eutecti giữa ibuprofen và tá dược dính trong công thức. Đây là một hướng bào chế mới giúp cải thiện khả năng hòa tan của ibuprofen, trong đó sử dụng poloxamer – một tá dược mới, thân nước và dễ nung chảy.[18] Viên nén ibuprofen kết hợp giải phóng nhanh và giải phóng kéo dài Giovanni Filippo Palmieri và cộng sự (1999) nghiên cứu: Hỗn hợp gồm hai loại hạt với đặc tính giải phóng khác nhau được kết hợp trong viên nén này. *Công thức hạt giải phóng DC nhanh: +Ibuprofen- Starch tỉ lệ 2:1 +Ibuprofen- Starch tỉ lệ 1:1 *Công thức hạt có xu hướng giải phóng DC chậm : +Vi cầu ibuprofen-Eudragit RS tỉ lệ 2:1 +Vi cầu ibuprofen-Eudragit RS tỉ lệ 1:1 Kết quả nghiên cứu cho thấy viên chứa hai loại hạt 7 phần Ibuprofen: Eudragit RS tỉ lệ 1:1 và 3 phần Ibuprofen: Starch tỉ lệ 1:1 với độ cứng 4 kp cho động học giải phóng tốt. Còn với các tỉ lệ 6:4 và 5:5 thì giải phóng chưa đạt các yêu cầu đặt ra: giải phóng 50% ở liều đầu tiên. Viên với độ cứng càng lớn ibuprofen giải phóng càng chậm. Điều trở ngại ở đây là khối lượng viên lớn. Các nghiên cứu tiếp theo đang được tiến hành nhằm giảm khối lượng viên mà vẫn giữ được đặc tính giải phóng theo yêu cầu đặt ra.[13] Phần 2: Thực nghiệm và kết quả 2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm 2.1.1. Nguyên liệu Bảng 1: Nguồn gốc và tiêu chuẩn chất lượng của các nguyên liệu Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn chất lượng Ibuprofen Ấn độ USP24 Hydroxyl propyl methylcellulose USP24 Avicel pH 101 Brasil USP24 Ethyl celluose USP24 PEG 4000 USP24 Titan dioxyd Trung Quốc USP24 Ethanol 96% Việt Nam DĐVN III Natri hydroxyd Trung Quốc Tinh khiết hoá học Kali dihydro phosphat Trung Quốc Tinh khiết hoá học 2.1.1. Thiết bị nghiên cứu - Máy đùn tạo cầu. Máy thử độ mài mòn ERWEKA TA 10 (Đức). Máy thử độ hoà tan Vankel VK 7010 (Mỹ), gắn với máy quang phổ UV-VIS Cary 50 Tablet, điều khiển bởi phần mềm Cary Win UV\Dissolution. Máy đo tốc độ chảy Erweka GWF (Đức). Cân xác định độ ẩm Satorius MA30 (Đức). Máy bao tầng sôi. Máy đo pH MP 220. Máy khuấy từ (Jenway LTP.UK). Máy khuấy đũa (Talboys engineering corp). Máy đo thể tích biểu kiến Erweka SVM (Đức). Tủ sấy HERAEUS. Cân phân tích BP-121 Sartorius. Bộ rây phân tích kích thước hạt (Erweka). 2.1.3. Phương pháp thực nghiệm Từ pellet, có thể kiểm soát TDKD bằng hệ cốt hoặc hệ màng bao khuếch tán, trong đó hệ màng bao khuếch tán thường được sử dụng nhiều hơn, do dễ kiểm soát quá trình giải phóng, có thể đạt được động học giải phóng theo bậc 0. Vì vậy chúng tôi nghiên cứu tạo màng bao kiểm soát TDKD. Bào chế pellet ibuprofen TDKD kiểm soát giải phóng theo cơ chế cốt hoà tan, màng bao khuếch tán. *Phương pháp bào chế pellet ibuprofen Pellet Ibuprofen được bào chế bằng phương pháp đùn tạo cầu. Hỗn hợp bột kép của Ibuprofen và tá dược tạo cầu là Comprecel được nghiền mịn, trộn đều theo nguyên tắc trộn bột kép. Thêm vừa đủ lượng tá dược dính HPMC 3% trong nước tạo thành khối bột có độ ẩm thích hợp. ủ khối bột với thời gian từ 45 phút đến 1 giờ. Sau đó khối bột cho qua máy đùn để tạo thành các đoạn sợi. Các đoạn sợi tiếp tục được làm tròn bằng máy tạo cầu. Sấy pellet ở 50ºC trong 8 giờ. Pellet thu được sau khi sấy đem rây, lấy pellet có kích thước trong khoảng 1 mm - 1,25 mm. Pellet đạt tiêu chuẩn về kích thước đem khảo sát một số đặc tính và đem bao màng kiểm soát giải phóng kéo dài. *Bao màng kiểm soát giải phóng kéo dài: Sử dụng máy bao tầng sôi. *Phương pháp khảo sát đặc tính của pellet:-Độ mài mòn: Theo USP 24, độ mài mòn được xác định bằng máy thử độ mài mòn ERWEKA TA 10 (Đức). -Thử độ trơn chảy: Máy đo độ trơn chảy . -Thử độ ẩm của pellet: Máy xác định độ ẩm. -Xác định khối lượng riêng biểu kiến: Máy đo khối lượng riêng biểu kiến. *Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng Ibuprofen từ pellet: Sử dụng máy thử độ hoà tan Vankel VK 7010 (Mỹ) theo USP với các thông số: -Máy cánh khuấy (Paddle). -Nhiệt độ môi trường thử :37 ± 0,5 ºC. -Tốc độ khuấy :100 ± 5 vòng/phút. -Môi trường hoà tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH=7,2. Lượng Ibuprofen giải phóng sau mỗi giờ được xác định bằng phương pháp đo độ mật quang ở bước sóng thích hợp 262 nm, phương pháp định lượng là phương pháp so sánh dựa trên dung dịch ibuprofen đã biết trước nồng độ. *Phương pháp thiết kế và sàng lọc công thức màng bao pellet ibuprofen TDKD: Thiết kế được sử dụng là thiết kế mô hình hóa thực nghiệm bâc 1 rút gọn, bố trí thí nghiệm được sử dung là thiết kế nổi tiếng Plackett – Burman, kết quả hoà tan được xử lý bằng phần mềm Mode 5.0. Mô hình hoá thực nghiệm bâc 1 rút gọn khắc phục được nhược điểm của mô hình thực nghiệm bậc 1 đầy đủ là số thí nghiệm rất lớn, được áp dụng khi số lượng biến đàu vào lớn, rất có ý nghĩa trong sàng lọc công thức, để loại bỏ các biến đầu vào không hoặc ít ảnh hưởng đến biến đầu ra.[6] Đánh giá mô hình giải phóng so với tiêu chuẩn đã đặt ra thông qua hệ số tương tự ƒ2 (similarity factor). Phần 3 Kết quả nghiên cứu và bàn luận 3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ ibuprofen và mật độ quang Pha các dung dịch chuẩn của ibuprofen có nồng độ xác định, đo mật độ quang của các dung dịch này. Vẽ đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch. Kết quả thu được ở bảng 2 và hình 2. Bảng 2: Sự phụ thuộc mật độ quang (D) vào nồng độ (C) của ibuprofen trong môi trường đệm pH=7,2. C(àg/ml) 20 40 80 120 160 200 D 0,035 0.066 0,131 0,198 0,262 0,331 250 200 150 100 50 0 0.35 0.3 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0 D D=0,0164C + 0,0012 C(àg/ml) Hình 3.1. Đường chuẩn Ibuprofen trong môi trường đệm pH=7,2. Dùng phương pháp phân tích hồi quy được R² = 0,9992(ằ 1). Như vậy có thể xem trong khoảng khảo sát sự phụ thuộc giữa 2 đại lượng là tuyến tính. 3.2. Xác định công thức cho pellet ibuprofen Công thức pellet tiến hành nghiên cứu bào chế có thành phần ibuprofen chiếm tới 80%. Thực nghiệm được tiến hành với công thức ở bảng 3. Bảng 3: Công thức bào chế pellet Công thức 1 Công thức 2 Ibuprofen 80% Comprecel 12% Lactose 8% HPMC 3% trong nước vừa đủ Ibuprofen 80% Comprecel 20% HPMC 3% trong nước vừa đủ Phương pháp bào chế pellet ibuprofen là phương pháp đùn tạo cầu, quá trình tiến hành được trình bày ở mục 2.1.3 . Kết quả: Pellet tạo ra ở công thức 1 có hình dùi trống, công thức 2 cho pellet có dạng gần hình cầu. Điều này cho thấy vai trò tạo cầu của Comprecel đối với quá trình tạo pellet. Trong công thức có hàm lượng DC cao, việc thay thế lactose bằng Comprecel là cần thiết và cho hiệu quả tốt. Quyết định sử dụng toàn bộ comprecel thay thế lactose trong công thức của pellet ibuprofen. Khảo sát tiếp theo, so sánh tá dược dính là HPMC 3% trong nước với tá dược dính là PVP 10% trongnước, các công thức được thể hiện ở bảng 4. Bảng 4 : Công thức pellet với thành phần tá dược dính khác nhau Công thức 3 Công thức 4 Ibuprofen 80% Comprecel 20% HPMC 3% trong nước vừa đủ Ibuprofen 80% Comprecel 20% PVP 10% trong nước vừa đủ Kết quả: Công thức 4 cho pellet có kích thước to và không đều, hiệu suất của quá trình tạo pellet sẽ rất thấp. Công thức 3 pellet tạo ra có kích thước đều hơn, khi qua rây sơ bộ cho kết quả tốt hơn. Sau khảo sát một số công thức, chúng tôi quyết định chọn Comprecel vừa là tá dược tạo cầu vừa là tá dược độn. Tá dược dính được chọn là HPMC 3% trong nước. Tá dược dính được dùng ở dạng dung dịch. HPMC được ngâm trong nước cho trương nở hoàn toàn. Công thức bào chế cho mẻ 100g. Ibuprofen: 80g Comprecel: 20g HPMC 3% trong nước 20 ml ± 1ml Thời gian ủ ẩm 1-1,5 giờ Tốc độ đùn 50 vòng/phút. Tốc độ tạo cầu 700 ± 10 vòng/phút. Với công thức này pellet tạo ra có kích thước tương đối đồng đều, hình dạng cầu, có độ chắc cao, thuận lợi cho quá trình bao pellet TDKD. Đem rây, pellet có kích thước từ 1 – 1,25 mm chiếm tới 87,5%. 3.3. Khảo sát đánh giá tiêu chuẩn chất lượng pellet ibuprofen 3.3.1. Đo độ mài mòn Pellet cần phải có độ cứng thích hợp để chịu được các tác động cơ học, đặc biệt là quá trình va chạm trong quá trình bao màng. Dùng máy xác định độ cứng hoặc độ mài mòn của pellet có thể sử dụng máy xác định độ cứng hoặc độ mài mòn. Cân chính xác một mẫu pellet (a g) cho mẫu vào trống quay, quay 100 vòng trong 5phút. Kết thúc đem sàng qua rây, cân lại mẫu sau khi rây được khối lượng (b g). Công thức tính phần trăm mài mòn: C% = (a-b)/a .100 Kết quả đo được: a = 10,03 g, b = 9,94g đ C = 0,89% Nhận xét: Theo quy định độ mài mòn không quá 1%. Độ mài mòn của pellet ibuprofen là 0,89%, đạt tiêu chuẩn về độ mài mòn, đủ tiêu chuẩn để bao màng TDKD. 3.3.2 Đo tỷ trọng biểu kiến Sử dụng máy Erweka SVM đo tỷ trọng biểu kiến. Cân 100 g pellet cho vào ống đong có thể tích 250 ml. Cho máy rung đến khi thể tích không đổi (khoảng 10 phút). Đọc thể tích V=149 ml. Khối lượng riêng biểu kiến được tính theo công thức: d = m/v d: khối lượng riêng biểu kiến (g/ml). m: khối lượng pellet (g). v: thể tích biểu kiến của pellet (ml). đ d = 0,67 ± 0,05 (g/ml). 3.3.3 Phân bố kích thước pellet Dùng bộ rây để phân loại kích thước pellet. Sử dụng rây có kích thước từ 0,8 đến 1,25 mm của hệ thống rây Erweka. Cho mẫu kiểm tra qua các rây có kích thước mắt rây nhỏ dần, cân lượng pellet giữ lại trên mỗi cỡ rây, vẽ đồ thị phân bố kích thước pellet. Kết quả được trình bày theo bảng 5 và hình 3.2. Bảng 5: Phân bố khích thước của pellet Cỡ rây Lượng pellet (g) Tỷ lệ(%) 1,25 mm 1,25 - 1 mm 1 – 0,8 mm 4 82,6 8,8 4,19 86,58 9,23 Tổng 95,4 100 Lượng pellet(g) 1,25 Kích thước (m) Hình 3.2 Phân bố kích thước pellet 100 80 60 40 20 0 3.3.4. Đo độ ẩm Sử dụng máy CHYO IB –30. Cân 10g pellet nghiền thành bột, cho vào máy đo độ ẩm đến khi độ ẩm không thay đổi Kết quả: Độ ẩm của pellet là 7 ± 0,58%. 3.3.5. Định lượng ibuprofen trong pellet Tiến hành như ghi ở mục 2.1.3 phần thực nghiệm. Kết quả: hàm lượng ibuprofen trong pellet 77,26 ± 1,52 %. So với lý thuyết đạt 96,57 ± 1,90 %. 3.3.6. Thử độ hoà tan của pellet Tiến hành theo phương pháp mô tả ở mục 2.1.3. Kết quả thu được trình bày ở bảng 6 và hình 2.3 Thời gian (phút) 15 30 60 120 (%) Ibuprofen giải phóng 52,38 69,84 81,43 100 Bảng 6: Tỷ lệ phần trăm ibuprofen giải phóng từ pellet ibuprofen theo thời gian. Hình 3.3. : Đồ thị giải phóng ibuprofen từ pellet ibuprofen. Nhìn vào đồ thị có thể thấy, tỷ lệ giải phóng DC khá cao, ngay ở 15 phút đầu tiên giải phóng được tới 50%. Sau 2 giờ DC giải phón._.